สำหรับเทคโนโลยีและระบบมัลติมีเดีย ภายในห้องโดยสารมาอย่างครบครัน ทั้งระบบ Night View Assist Plus ระบบที่จะช่วยให้ผู้ขับขี่ เห็นคนเดินถนน หรือสัตว์ขนาดใหญ่ในที่มืดโดยการใช้แสงอินฟราเรด และกล้องอินฟราเรดระยะใกล้และไกล ในการมองเห็นเพื่อลดอุบัติเหตุในที่มืด, ระบบ Crosswind Assist ระบบที่จะช่วยประคองรถยนต์ให้ไม่หลุดออกนอกเส้นทางเมื่อมีลมแรง, ระบบ MAGIC VISION CONTROL ระบบปัดน้ำฝนอัตโนมัติที่ช่วยให้ผู้ขับขี่มี ทัศนวิสัยในการมองเห็นได้อย่างดีเยี่ยมขณะขับขี่ ด้วยระบบฉีดน้ำกระจกหน้าจากก้านปัดน้ำฝนที่น้ำจะฉีดไปที่บริเวณด้านหน้าของใบปัดขณะทำการปัด รวมถึงระบบแสดงผลข้อมูลการขับขี่บนกระจกบังลมหน้า (Head-up display), ระบบป้อนเข็มขัดนิรภัยอัตโนมัติสำหรับผู้ขับขี่และผู้โดยสาร, ฟังก์ชั่นปรับสมดุลอากาศภายในห้องโดยสาร (AIR BALANCE package), ระบบ COMAND Online, ฟังก์ชั่นเชื่อมต่อโทรศัพท์มือถือ Apple CarPlay™ & Android Auto, ระบบชาร์จโทรศัพท์มือถือแบบไร้สาย (Wireless charging), ระบบสำหรับเชื่อมต่อโทรศัพท์เคลื่อนที่ Bluetooth ระบบควบคุมและสั่งงานด้วย touchpad และระบบเสียง รอบทิศทาง Burmester® high end 3D surround sound system
นอกจากนี้ Mercedes-Benz S 560 Coupé AMG Premium และ Mercedes-Benz S 560 Cabriolet AMG Premium ยังมาพร้อมกับระบบช่วยเหลือการขับขี่และระบบความปลอดภัยสูงสุด ทั้งสำหรับผู้ขับขี่ ผู้โดยสาร และผู้ร่วมใช้ถนน ที่ไม่เคยมีในรถยนต์รุ่นนี้ มาก่อน อาทิ
ระบบป้องกันก่อนเกิดเหตุ PRE-SAFE® PLUS ด้วยการทำงานของเรดาร์ที่หากตรวจพบรถยนต์จากด้านหลังที่วิ่งเข้ามาด้วยความเร็วซึ่งเสี่ยงที่จะทำให้เกิดอุบัติเหตุ ไฟกระพริบฉุกเฉินจะกระพริบด้วยความถี่ที่มากกว่าปกติเพื่อเตือนผู้ขับขี่รถคันหลัง หลังจากนั้น ระบบจะรัดเข็มขัดนิรภัยให้กระชับขึ้น ระบบเบรกจะล็อคล้อทั้งสี่ไว้ให้อยู่กับที่ พร้อมปรับพนักพิงคอเพื่อช่วยลดความเสี่ยงของอาการบาดเจ็บบริเวณคอ หากมีการชนเกิดขึ้น
PRE-SAFE® Impulse Side อีกหนึ่งความอัจฉริยะของระบบป้องกันก่อนเกิดเหตุ โดยระบบจะตรวจจับรถยนต์ที่กำลังวิ่งเข้าด้านข้างตัวรถ ด้วยเรดาร์ที่ด้านซ้ายและขวา เมื่อพบว่ามีเหตุการณ์ที่เสี่ยงต่ออุบัติเหตุ ถุงลมที่อยู่ในพนักพิงด้านข้างจะพองออกเพื่อผลักให้ผู้ขับขี่หรือผู้โดยสารด้านหน้าเอียงไปอยู่ส่วนตรงกลางห้องโดยสารแทน เพื่อปกป้องจากแรงกระแทกจากด้านข้างตัวรถ
ระบบ Active Emergency Stop Assist ในกรณีที่ผู้ขับขี่ไม่มีการตอบสนองต่อการขับขี่เป็นเวลานาน เช่น คนขับหลับในหรือหมดสติ และระบบตรวจจับได้ว่าไม่มีการเคลื่อนไหวของพวงมาลัยเลย ระบบจะส่งสัญญาณเตือนเพื่อให้ผู้ขับขี่กลับมาประคองพวงมาลัยรถ แต่ถ้ายังไม่มีการตอบสนองจากผู้ขับขี่ ระบบจะค่อยๆ หยุดรถอัตโนมัติในช่องจราจรนั้น พร้อมกับเปิดระบบไฟกระพริบฉุกเฉิน
ระบบ Evasive Steering Assist ระบบช่วยหลบหลีกการชนจากด้านหน้า โดยสัญญาณเรดาร์และกล้อง MPC ของรถยนต์จะช่วยตรวจจับคนและสิ่งของที่จะก่อให้เกิดอันตราย โดยระบบจะเตือนให้คุณตอบสนองและหักหลบสิ่งกีดขวางด้วยตนเองเท่านั้น พร้อมช่วยส่งแรงบิดที่เหมาะสมในการหักหลบสิ่งกีดขวางได้อย่างมีประสิทธิภาพ
ระบบ Active Distance Assist DISTRONIC ระบบช่วยรักษาระยะห่างจากรถที่อยู่ด้านหน้า ทำงานโดยใช้สัญญาณเรดาร์ที่ติดตั้งบริเวณกันชนหน้าในการคำนวณระยะห่างที่ปลอดภัยจากรถคันหน้าที่สัมพันธ์กับความเร็วของรถในขณะนั้น และลดความเร็วของรถโดยอัตโนมัติ รวมทั้งช่วยเบรกด้วยระดับแรงเบรกประมาณ 50% ของแรงเบรกปกติเพื่อรักษาระยะห่างตามที่ผู้ขับขี่กำหนด ระบบสามารถลดความเร็วของรถลงจนกระทั่งหยุดนิ่งตามรถยนต์คันที่อยู่ด้านหน้า และยังสามารถควบคุมรถให้ออกตัวตามรถยนต์คันที่อยู่ด้านหน้า หากรถยนต์คันที่อยู่ด้านหน้าหยุดนิ่งเป็นเวลาไม่เกิน 30 วินาที แล้วเคลื่อนที่ต่อไป
ระบบ Active Blind Spot Assist อีกหนึ่งเทคโนโลยีความปลอดภัยจาก เมอร์เซเดส-เบนซ์ ที่ช่วยลดความเสี่ยงจากการชนกับรถยนต์หรือรถจักรยานยนต์คันอื่นที่อยู่ในจุดอับสายตาในขณะที่กำลังจะเปลี่ยนช่องจราจร ระบบนี้จะทำงานตั้งแต่ความเร็วของรถที่ 12 กม./ชม. เป็นต้นไป โดยจะมีไฟเตือนเป็นสัญลักษณ์รูปสามเหลี่ยมสีแดงปรากฏขึ้นที่กระจกมองข้างทั้งซ้ายและขวา ทันทีที่ระบบสามารถตรวจจับรถที่เข้าใกล้ในระยะที่กำหนด หรือประมาณ 3 เมตรจากด้านซ้าย ด้านขวา หรือด้านหลังของรถ สัญลักษณ์เตือนดังกล่าวที่กระจกมองข้างนี้ จะกระพริบพร้อมกับมีเสียงเตือนเมื่อผู้ขับขี่เปิดไฟเลี้ยวด้านเดียวกับที่มีรถอยู่ในระยะที่เสี่ยงต่อการชน ยิ่งไปกว่านั้น หากคุณไม่ตอบสนอง ระบบจะเบรกรถด้านที่เสี่ยงต่อการชนโดยอัตโนมัติ เพื่อเป็นการช่วยให้รถคุณกลับเข้าสู่ช่องจราจรเดิม
ระบบ Active Lane Keeping Assist หากเรดาร์ตรวจพบความเสี่ยงในการชนกับรถยนต์ที่ตรวจจับได้ ระบบจะช่วยดึงรถเข้าสู่ช่องจราจรเดิมโดยอัตโนมัติ ด้วยการเบรกล้อฝั่งที่อยู่ตรงข้ามกับรถยนต์ที่ตรวจจับได้ ระบบนี้ยังสามารถตรวจจับรถจักรยานยนต์ที่วิ่งมาด้านข้าง จึงทำให้ผู้ขับขี่อุ่นใจและปลอดภัยมากขึ้นในการเปลี่ยนช่องจราจร โดยเฉพาะการขับขี่ในเมืองที่มีการจราจรคับคั่งบนถนนใหญ่หรือทางด่วนที่มีหลายช่องทางจราจร
ระบบ Active Braking Assist และฟังก์ชัน Cross-Traffic เทคโนโลยีที่ช่วยหลีกเลี่ยงการชนกับรถยนต์คันอื่น หรือคนเดินถนนในบริเวณทางแยก โดยสัญญาณเรดาร์ที่ติดอยู่บริเวณกันชนด้านหน้า และกล้อง MPC จะตรวจจับเหตุการณ์ที่มีความเสี่ยงต่อการชน และจะส่งเสียงเตือนคุณให้เบรก หากคุณตอบสนอง ระบบจะช่วยเพิ่มกำลังเบรกไปจนเต็มประสิทธิภาพ แต่หากไม่มีการตอบสนอง ระบบจะช่วยเบรกอัตโนมัติตามแต่ละสถานการณ์ นอกจากนี้ในกรณีที่ระบบไม่สามารถหลบหลีกวัตถุด้านหน้าได้ทัน ระบบจะช่วยลดความเร็วลง เพื่อช่วยลดความรุนแรงของอุบัติเหตุ